Nel Liber Pontificalis, la realizzazione della basilica viene attribuita alla volontà di Papa Simplicio tra il 468 e 483, che la dedicò a Santo Stefano protomartire e la fece edificare su un mitreo di un’antica caserma. Probabilmente nel V secolo, questa venne distrutta e livellata per permettere la costruzione di una basilica a forma di tre cerchi concentrici. Inoltre, tra il 642 e 649 Papa Teodoro I fece trasferire le reliquie dei Santi Primo e Feliciano dalle catacombe sulla Via Nomentana nel braccio nord-orientale della basilica all’interno di una cappella a loro dedicata. Solo nel XII secolo la chiesa assunse la forma attuale. Con Papa Nicola V (1447-1455), la cura della chiesa, ormai in rovina, fu affidata all’Ordine Paolino ungherese, grazie al procuratore dell’Ordine Paolino, Bálint Kapusi, che aveva buoni rapporti con il Papa stesso. È così che l’altare maggiore venne dedicato alla Vergine Maria e ai Santi Re ungheresi, come ad esempio Santo Stefano primo re d’Ungheria, il figlio Sant’Emerico, e re San Ladislao. Per questo motivo, la lunetta del portale raffigura, oltre alla Pietà di Michelangelo, il protomartire Santo Stefano e l'eremita San Paolo. Infine, nel 1580, con l’appoggio di Papa Gregorio XIII, fu fondato il Collegium Hungaricum, che per cause finanziarie dovette essere unito al Collegio Germanico, per formare buoni sacerdoti che contribuissero al rinnovamento cattolico. Fu in questo periodo, durante l'epoca dei Gesuiti, che Niccolò Circignani, detto il Pomarancio, dipinse le pareti della basilica con raffigurazioni delle sofferenze dei martiri.
A Liber Pontificalis a bazilika építését Szimpliciusz pápának tulajdonítja 468 és 483 között, aki Szent István protomártírnak szentelte. Egy régi kaszárnya Mithraneumára építtette, amelyet leromboltak a három koncentrikus kör alakú templom építéséhez. 642 és 649 között I. Theodórosz pápa a Via Nomentana katakombáiból a bazilika északkeleti szárnyába, a nekik szentelt kápolnába szállíttatta át Szent Primusz és Szent Felicián ereklyéit. A templom csak a 12. században nyerte el mai formáját. V. Miklós pápa (1447-1455) idején az addigra már romokban heverő templom gondozását a Magyar Pálos Rendre bízták a Rend prokurátorának, Kapusi Bálintnak köszönhetően, aki jó kapcsolatot ápolt magával a pápával. Ekkor a főoltárt Szűz Máriának és a magyar szent királyoknak szentelték, köztük Szent István első magyar királynak, valamint fiának, Szent Imre hercegnek és Szent Lajos királynak. Ezért van az, hogy a kapu lunettája Michelangelo Pietája mellett Szent István protomártírt és Remete Szent Pált ábrázolja. Végül 1580-ban XIII. Gergely pápa támogatásával megalapították a Collegium Hungaricumot, amelyet anyagi okokból egyesíteni kellett a Collegium Germanicummal, hogy olyan papokat képezzenek, akik hozzájárulhatnak a katolikus megújuláshoz. Ekkoriban, a jezsuiták ideje alatt festette ki a bazilika falait Niccolò Circignani, más néven Pomarancio, a vértanúk szenvedéseinek ábrázolásaival.
